重組疫苗是指采用基因重組技術將編碼病原微生物保護性抗原的基因重組到細菌、酵母或細胞，經培養(yǎng)、增殖后，提取、純化所表達的保護性抗原制成的疫苗"。重組疫苗生產技術作為現(xiàn)代生物科學領域中的重要進展，具有安全性好、生產周期短、易于放大生產，是當今與未來疫苗研制與開發(fā)的主要方向之一。重組疫苗生產工藝具有生產周期長、生物安全風險高以及生產過程控制嚴格等特點。針對重組疫苗生產工藝特性，結合GMP和相關設計規(guī)范，開展重組疫苗GMP車間設計要點分析具有重要意義。

一、工藝流程設計

重組疫苗的典型生產工藝流程大致分為三個階段：

(1)上游(從種子復蘇到澄清)：種子復蘇擴增，在種子罐擴增后，在發(fā)酵罐/生物反應器進行批培養(yǎng)。原核表達體系經細胞破碎，澄清，進入下游工藝，真核表達體系經過澄清，收獲液進入下游。

(2)下游(從層析到原液)：收獲液經過不同類型的層析柱，去除其中的蛋白碎片、DNA等，經超濾濃縮，獲得精純產物，加入佐劑制得原液。

(3)制劑(從原液到成品人庫)：原液經制劑分裝-燈檢-包裝得到成品，送至2~8℃庫中保存。重組疫苗的制劑型式有：預灌封水針、西林瓶水針、凍干等。

二、車間布置設計

1.車間布置主要遵循的標準規(guī)范

《藥品生產質量管理規(guī)范( 2010年修訂)》；GB 50016- -2014《建筑設計防火規(guī)范》( 2018年版)；

GB 50073- -2013《潔凈廠房設計規(guī)范》；

GB 50457- -2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》。

2.布置原則

(1)滿足工藝流程要求：根據工藝流程，重組疫苗分為種子擴增，發(fā)酵1培養(yǎng)，純化，配液及清洗，制劑等功能區(qū)。為方便操作，減少折返，車間布置宜按照生產流程展開以。

(2)滿足GMP要求：車間設計遵循《藥品生產質量管理規(guī)范( 2010年修訂)》附錄3“生物制品”用。種子擴增在C級背景下完成，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，在D級背景下完成，配液及清洗環(huán)境設為D級。除菌過濾在層流保護完成。

(3)滿足生物安全的要求：重組疫苗由特定基因工程菌或動物細胞制得，生產過程中會伴隨工程菌或宿主病毒，存在生物污染的潛在危險。在進行布置時，應考慮將有生物活性區(qū)與無生物活性區(qū)嚴格分開。生產廢氣經過濾吸附后排空，廢水、廢固滅活處理，降低生物安全風險。

(4)滿足疏散要求：遵循建規(guī)對防火分區(qū)、安全疏散的相關規(guī)定。

3.人、物流組織

人、物流宜采用單向流設計。有生物活性的區(qū)域設置獨立的人物流通道，人員經更衣進人各功能區(qū)域，操作結束后從返回走廊退出，各出人口設置門禁，保證流向為單向。有生物活性的廢棄物先經滅活，再經返回走廊退出生產區(qū)，最大程度避免交叉污染。

三、凈化系統(tǒng)設計

空調系統(tǒng)依據生產的功能分區(qū)，將種子，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，配液及清洗等分別采用獨立機組。由于細胞收獲、純化等步驟存在非密閉操作，有生物活性暴露的風險，空調系統(tǒng)應獨立。不同潔凈級別維持壓差梯度。有生物活性的房間排風經過處理后排放，并保持相對負壓。

四、潔凈公用工程設計

1.制藥用水系統(tǒng)

純化水主要用于CIP系統(tǒng)、工器具清洗等工序。純化水以飲用水為原料制得，水質符合藥典標準。純化水通常采用常溫儲存和分配，并進行周期性的消毒問，以降低微生物負荷。純化水用點采用“U形三通+隔膜閥”組合，閥門處死角長度滿足3D原則。

注射用水主要用于配液及清洗的終淋等工序。注射用水以純化水為原料蒸餾制得，水質應符合細菌內毒素試驗要求。注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)，進行周期性滅菌，以防止微生物污染。注射用水用點可采用零死角塊閥和多通道閥門。

純蒸汽主要用于滅菌和關鍵崗位的空調加濕。純蒸汽以純化水為原料制得，并檢測干燥度，過熱度，不凝氣體含量等指標，純蒸汽冷凝水應達到注射用水標準。純蒸汽用點設計應保證冷凝水及時排放，降低微生物和內毒素的污染風險。

2.壓縮空氣和潔凈氧氣

壓縮空氣主要用于物料轉移和儀表氣。壓縮空氣采用無油螺桿空壓機制得，工藝壓空用點需要在終端設置除菌過濾器。

潔凈氧氣主要用于細胞培養(yǎng)?？刹捎娩撈繀R流排或分子篩制氧機組獲得。氧氣用點需要在終端設置除菌過濾器。

3.廢水滅活

破碎、純化等操作產生的生物活性廢水應統(tǒng)一收集，經121℃蒸汽滅活后，方可排人污水處理系統(tǒng)。

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