對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段，清潔驗(yàn)證的目的就是為了保證按既定規(guī)程清潔后設(shè)備中殘留物的量不影響下個(gè)(批)產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性。

一、非無菌原料藥設(shè)備清潔種類及用途

非無菌原料藥設(shè)備清潔一般分兩種，批次間清潔和徹底清潔。批次間清潔是同一產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)在每批結(jié)束后對(duì)設(shè)備的清潔，適用于產(chǎn)品自身容易降解的產(chǎn)品或有微生物要求的產(chǎn)品所用設(shè)備的清潔，防止降解物或微生物殘留到下批中，若原料藥本身不存在降解或微生物要求，批次間的清潔是沒有必要的，最多也只是將上批殘留的明顯料跡去除即可。

徹底清潔是適用于換產(chǎn)品時(shí)的設(shè)備清潔，以防止不同產(chǎn)品間的交叉污染，另外當(dāng)同一產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)一段時(shí)間后為了防止降解物或微生物的畜積對(duì)下一批產(chǎn)品的污染時(shí)也應(yīng)進(jìn)行徹底清潔，連續(xù)生產(chǎn)多少批或多長時(shí)間進(jìn)行一次徹底的清潔需要根據(jù)產(chǎn)品的特性評(píng)估確定。

二、非無菌原料藥設(shè)備清潔方法的建立

無論是批次間清潔還是徹底清潔，都應(yīng)建立適宜的清潔方法，清潔方法必須與每個(gè)設(shè)備的具體特性及實(shí)際操作相結(jié)合，保證產(chǎn)品接觸的所有設(shè)備表面得到清潔，包括物料通過的管道及輔助設(shè)備，清潔方法必須有很強(qiáng)的可操作性，并且應(yīng)把清潔劑名稱、用量、清潔工具以及設(shè)備的拆裝順序都寫清楚，必要的時(shí)候應(yīng)將檢查點(diǎn)及注意事項(xiàng)都寫上，通常批次間清潔方法要簡單一些，無特殊要求的話不需要拆卸設(shè)備。

三、非無菌原料藥設(shè)備清潔溶劑的選擇

原料藥設(shè)備的清潔劑大多用的是工藝用溶劑，很少用其它的清潔劑，在選擇清潔溶劑時(shí)，遵從對(duì)被清潔產(chǎn)品溶解性大的、毒性小的，價(jià)格便宜的，最好是下個(gè)(批)產(chǎn)品工藝中用到的溶劑，否則要評(píng)估或驗(yàn)證清潔溶劑對(duì)下個(gè)產(chǎn)品的影響。

四、非無菌原料藥設(shè)備清潔程度及限度要求

對(duì)于原料藥設(shè)備批次間的清潔，一般要求目測(cè)無可見異物即可，若有微生物要求的產(chǎn)品應(yīng)是目測(cè)干燥無可見異物，若無其它特殊的要求，批次間清潔方法是不需要驗(yàn)證的。

對(duì)于原料藥設(shè)備徹底清潔，最基本的要求就是目測(cè)干燥無可見異物，通常是需要確定殘留物及其限度的。對(duì)于一個(gè)原料藥的生產(chǎn)設(shè)備，殘留物可能有很多種，包括活性藥物成分(即原料藥本身)，溶劑或工藝介質(zhì)、起始物料及其雜質(zhì)、中間產(chǎn)物等，工廠要根據(jù)每個(gè)產(chǎn)品工藝情況，評(píng)估出對(duì)下一個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的殘留物來制定限度，如選擇最難溶解的、活性最強(qiáng)的組分、毒性最強(qiáng)的組分或最難清潔的物質(zhì)等。對(duì)于非高活性、高致敏性的藥品清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)將殘留物做為一個(gè)未知雜質(zhì)只要在下產(chǎn)品中的殘留不大于0.1%即可，反之，就應(yīng)根據(jù)殘留物的生物活性或毒性數(shù)據(jù)去計(jì)算或用10ppm；若有微生物限度按設(shè)備所在的潔凈區(qū)級(jí)別所要求的設(shè)備表面微生物限度控制即可；所用清潔溶劑若在下個(gè)產(chǎn)品中沒有用到的溶劑應(yīng)該做清潔劑的殘留，限度按國際API溶殘要求標(biāo)準(zhǔn)定或不能檢出。

五、非無菌原料藥清潔驗(yàn)證的取樣及檢測(cè)

驗(yàn)證實(shí)施前要在驗(yàn)證方案中首先確定取樣計(jì)劃、取樣工具、取樣溶劑和取樣位置。特別要關(guān)注最難清潔部位的取樣，如密封圈管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位，岔管處、管徑由小變大處，容易吸附殘留物的部位，內(nèi)表不光滑處等都視為較難清潔部位或清潔劑不易接觸到的死角，應(yīng)視進(jìn)行取樣：取樣人員應(yīng)經(jīng)過專門培訓(xùn)合格，取樣完成后要有預(yù)防取樣溶劑對(duì)設(shè)備污染的措施：樣品應(yīng)盡快送實(shí)驗(yàn)室按驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)，及時(shí)記錄數(shù)據(jù)。

取樣方法最常用的有兩種，棉簽法和淋洗法，棉簽法通常用棉簽或紗布，它的優(yōu)點(diǎn)是直觀、有效地對(duì)難清潔區(qū)進(jìn)行清潔和評(píng)估。淋洗法取樣直接用采樣瓶收集最后一次清潔溶劑或淋洗表面水，對(duì)于一個(gè)設(shè)備清潔驗(yàn)證來說，兩種取樣方式同時(shí)進(jìn)行可更全面的評(píng)估清潔效果，并且取樣方法的回收率應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，確認(rèn)其有效性和重現(xiàn)性。

樣品的檢測(cè)方法選擇根據(jù)殘留物的特性和已定的限度要求確定，通常多用HPLC法，TOC法、紫外法、pH值、電導(dǎo)率等方法對(duì)設(shè)備中殘留物進(jìn)行檢測(cè)。若為法定標(biāo)準(zhǔn)則不需進(jìn)行驗(yàn)證，其他方法需進(jìn)行驗(yàn)證

六、非無菌原料藥設(shè)備清潔有效期確定

不是所有設(shè)備清潔后都應(yīng)有有效期，對(duì)于非無菌原料藥的設(shè)備，清潔后按潔凈設(shè)備規(guī)定的保存條件下保存，通常在使用前進(jìn)行檢查，目測(cè)若無明顯的再次污染，可不用再清潔，對(duì)于有微生物要求的產(chǎn)品用設(shè)備，通過評(píng)估和驗(yàn)證確定清潔設(shè)備的有效期。

七、清潔方法的再驗(yàn)證

對(duì)于非無菌原料生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法再驗(yàn)證，當(dāng)清潔劑或清潔方法有重要變更時(shí)：生產(chǎn)了新的產(chǎn)品，殘留物有更難清潔的或具有相對(duì)毒性(危害)更大時(shí)：設(shè)備本身有重大變更時(shí)都應(yīng)對(duì)其進(jìn)行再驗(yàn)證，反之只要定期(如2~3年)對(duì)設(shè)備的清潔方法做個(gè)監(jiān)測(cè)(在一兩個(gè)點(diǎn)取樣按原驗(yàn)證方案中規(guī)定的方法及限度進(jìn)行檢測(cè)和判定)即可。只要結(jié)果符合要求，說明清潔方法是有效的。

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