壓差是維持潔凈區(qū)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)境參數(shù)。合理的壓差設(shè)計(jì)和壓差控制能夠有效地維護(hù)潔凈等級(jí)，降低外部污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。特別是生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品或生物制品，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓。GMP、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB 50457-2008) 等規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)都對(duì)潔凈區(qū)的壓差設(shè)計(jì)和控制進(jìn)行了規(guī)定和要求。
一、潔凈生產(chǎn)的認(rèn)識(shí)誤區(qū)與本質(zhì)要求
(1)認(rèn)識(shí)誤區(qū)
隨著我國(guó)制藥行業(yè)發(fā)展，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的GMP改造取得了階段性成果，但也暴露出潔凈技術(shù)應(yīng)用方面的誤區(qū)。不少人誤認(rèn)為“藥廠GMP 改造和認(rèn)證”就是改善藥廠生產(chǎn)車間的環(huán)境，使其達(dá)到所要求的潔凈級(jí)別。這樣的理解過(guò)于片面。
(2)本質(zhì)要求
藥廠環(huán)境控制的主要目的是為了防止因污染或交叉污染等任何危及藥品質(zhì)量的情況發(fā)生。這種生產(chǎn)環(huán)境是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念，是環(huán)境控制的各項(xiàng)措施綜合作用和結(jié)果。絕不是按照規(guī)定建起一座潔凈區(qū)廠房，通過(guò)驗(yàn)收就萬(wàn)事大吉。從本質(zhì)上講，潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)控制更為重要，其中包括對(duì)不同潔凈級(jí)別以及同一潔凈級(jí)別不同功能區(qū)域的壓差控制。美國(guó) FDA官方審計(jì)側(cè)重于動(dòng)態(tài)審計(jì)，即在藥品生產(chǎn)期間，對(duì)藥品生產(chǎn)每道工序進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)和動(dòng)態(tài)核準(zhǔn)，其中包括對(duì)潔凈區(qū)不同房間之間的壓差動(dòng)態(tài)監(jiān)控、關(guān)鍵緩沖區(qū)域的氣鎖控制、人員通過(guò)不同區(qū)域時(shí)的壓差變動(dòng)趨勢(shì)和幅度。因此醫(yī)藥潔凈區(qū)壓差設(shè)計(jì)和控制生產(chǎn)的本質(zhì)要求是壓差的動(dòng)態(tài)控制、持續(xù)實(shí)現(xiàn)。
二、醫(yī)藥潔凈區(qū)壓差參數(shù)要求
(1)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄》(2010年)第48條，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span>
(2)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》(GB50457-2008)第3.2.4 條，不同空氣潔凈度等級(jí)的醫(yī)藥潔凈室(區(qū))之間以及醫(yī)藥潔凈室(區(qū))與非醫(yī)藥潔凈室(區(qū))之間的空氣靜壓差不應(yīng)小于5Pa，醫(yī)藥潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差不應(yīng)小于10Pa。
(3)歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，推薦醫(yī)藥工業(yè)潔凈區(qū)不同等級(jí)的相鄰房間之間需保持10~15Pa的壓差。
(4)WHO藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南規(guī)定，相鄰區(qū)域之間通常采用15Pa的壓差，一般可接受的壓差為5~20Pa。
(5)從生產(chǎn)安全、防止污染及交叉污染的角度，醫(yī)藥潔凈區(qū)的壓差控制傾向于更高；從生產(chǎn)運(yùn)行成本和操作可行性角度，則對(duì)壓差有限度要求。經(jīng)過(guò)多年來(lái)藥品行業(yè)發(fā)展，醫(yī)藥潔凈區(qū)的壓差設(shè)計(jì)基本確認(rèn)為關(guān)鍵控制點(diǎn)10~15Pa，其他控制點(diǎn)視實(shí)際情況合理確定。
三 醫(yī)藥潔凈區(qū)壓差控制的原理和目的
(1)控制原理
原理一：按指定方向沿著建筑物縫隙的氣流可以減少有害微粒的流通，如無(wú)較強(qiáng)干擾氣流，0.5~1.0m/s的流速可控制較輕粉塵和生物粒子。通過(guò)確定相鄰空間的壓力及壓差以控制氣流方向。在確定壓差的情況下，ISPE 介紹了氣流通過(guò)縫隙(如門縫)的簡(jiǎn)化計(jì)算方法。VP= (V/4005)2，V=Q/A??VP= (Q/4005●A)2
式中：4005為換算因子；V 為速度，英尺/分；VP為速度壓力，此處設(shè)為房間壓差，英寸水柱；A為開(kāi)孔面積，英尺2??Q為空間流量，英尺3/分，當(dāng)孔口面積為1 ft2、 風(fēng)量為890 ft3/min時(shí)，在孔口兩側(cè)可形成0.05in水柱壓差。結(jié)構(gòu)縫隙會(huì)使室內(nèi)滲漏風(fēng)量大于計(jì)算風(fēng)量，故ISPE建議再按每英尺2房間面積附加(0.05 ~0.5ft3/min)風(fēng)量，并通過(guò)滲漏測(cè)試進(jìn)行調(diào)整。
原理二：根據(jù)潔凈區(qū)相對(duì)正壓的值確定正壓換氣次數(shù)，依次計(jì)算正壓滲漏風(fēng)量。房間正壓與換氣次數(shù)之間關(guān)系，可參照空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)手冊(cè)的推薦數(shù)值。
因潔凈區(qū)結(jié)構(gòu)、密封程度等都會(huì)影響滲漏風(fēng)量，故此法用于估算，詳細(xì)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)兼顧其他因素。
(2) 壓差的測(cè)量與控制
壓差的測(cè)量可采用兩種方式：不同房間之間；不同房間與同一個(gè)參照點(diǎn)之間。小型場(chǎng)所優(yōu)先選擇不同等級(jí)區(qū)域之間的壓力，沒(méi)有氣鎖室時(shí)為潔凈室之間的壓差；大型設(shè)施通常采用共用參照點(diǎn)法，盡量減少傳感器數(shù)量，以減小復(fù)合誤差。
(3)氣鎖室的設(shè)計(jì)
在潔凈室出入口設(shè)氣鎖室，以阻隔外界污染氣流、控制壓差。常見(jiàn)的氣鎖室有三類：
梯度式：空氣從壓力高處通過(guò)氣鎖室流向低處；
正壓式：氣鎖室位于壓力最高處，空氣從氣鎖室向外流出；
負(fù)壓式：氣鎖室位于壓力最低處，空氣由外向氣鎖室外流入。
在實(shí)踐中，氣鎖室用于更衣區(qū)域與潔凈生產(chǎn)區(qū)之間的緩沖、潔凈生產(chǎn)區(qū)與洗衣區(qū)域之間的緩沖、成品輸送通道的緩沖、包材輸送通道的緩沖。根據(jù)氣鎖室作用不同，確定相應(yīng)的設(shè)計(jì)形式和壓差控制。
對(duì)于空間較大的潔凈區(qū)域，保持較高的正壓值有一定的困難，可設(shè)計(jì)為相對(duì)兩邊均為正壓的氣鎖室。
(4) 不同功能區(qū)域的壓差認(rèn)定
更衣的前半段視為一般區(qū)，后半段進(jìn)行潔凈控制。更鞋、一更為一般區(qū)，氣鎖室為潔凈區(qū)，二更按潔凈區(qū)要求設(shè)計(jì)，相對(duì)壓差依次為更鞋0、一更5、二更15、氣鎖室20 (Pa)，D級(jí)潔凈走廊相對(duì)壓差值為25Pa，實(shí)現(xiàn)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間壓差不小于10Pa的要求。D級(jí)走廊—氣鎖室—二更為梯度式緩沖設(shè)計(jì)，可避免低級(jí)別(無(wú)級(jí)別)房間對(duì)高級(jí)別房間的影響。D 級(jí)潔凈走廊相對(duì)壓差值為25 Pa，防爆門斗相對(duì)壓差值為30 Pa，干燥間相對(duì)壓差值為15 Pa。D級(jí)走廊—防爆門斗—干燥間為正壓式緩沖設(shè)計(jì)，可有效防止兩側(cè)房間的相互干擾。
相對(duì)負(fù)壓可以防止污染物、有毒有害物質(zhì)的散發(fā)，避免交叉污染。在醫(yī)藥潔凈區(qū)設(shè)計(jì)中，要重點(diǎn)辨識(shí)需要保持相對(duì)負(fù)壓的房間或區(qū)域，通常需要保持相對(duì)負(fù)壓的區(qū)域包括：產(chǎn)塵產(chǎn)濕房間、易燃易爆有毒區(qū)域、高致敏性物質(zhì)存在區(qū)域、清洗間、放射性及特殊藥品存在區(qū)域、動(dòng)物房、生物安全實(shí)驗(yàn)室、陽(yáng)性對(duì)照室等。
四、醫(yī)藥潔凈區(qū)壓差控制的方法與途徑
隨著行業(yè)發(fā)展、技術(shù)進(jìn)步和人員水平提高，功能實(shí)現(xiàn)途徑也越來(lái)越多。進(jìn)行壓差有效控制的方法也應(yīng)從軟件和硬件兩方面分析。
(1) 工藝驗(yàn)證和設(shè)備確認(rèn)，建立可行、可靠的生.產(chǎn)系統(tǒng)和文件體系，并按照GMP要求進(jìn)行維護(hù)和管理，確保人員受控、設(shè)備和系統(tǒng)受控、物料受控、工藝受控、環(huán)境受控。確保醫(yī)藥潔凈區(qū)生產(chǎn)行為的可追溯性，產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)環(huán)境的穩(wěn)定性。通過(guò)體系的維護(hù)保證包括壓差控制在內(nèi)的GMP生產(chǎn)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)控制和持續(xù)實(shí)現(xiàn)。
(2)壓差控制專用空調(diào)系統(tǒng)。采用壓差控制專用空調(diào)系統(tǒng)是在空調(diào)凈化系統(tǒng)的基礎(chǔ)上增加一套專用于調(diào)節(jié)壓差的空調(diào)系統(tǒng)，將潔凈區(qū)的溫濕度控制和壓差控制分別通過(guò)相互獨(dú)立的系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，這樣能同時(shí)確?？照{(diào)凈化系統(tǒng)的穩(wěn)定性和壓差控制的可靠性。
(3)每個(gè)房間或區(qū)域的空氣平衡參數(shù)包括送風(fēng)量、回風(fēng)量、排風(fēng)量和漏風(fēng)量。在實(shí)際生產(chǎn)中，通過(guò)調(diào)節(jié)回風(fēng)量和排風(fēng)量改變?cè)摲块g或區(qū)域的相對(duì)壓差值。在實(shí)踐中，自動(dòng)控制風(fēng)量逐漸被普遍采用。
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