藥品的質(zhì)量控制不僅與其生產(chǎn)過程密切相關(guān)，同時(shí)也與實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量設(shè)計(jì)和管理緊密相連，特別是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)將微生物實(shí)驗(yàn)室無菌檢查的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為產(chǎn)品放行的重要指標(biāo)，因此藥品微生物質(zhì)量控制顯得尤為重要。藥品微生物檢驗(yàn)的對象是分布不均勻的活的生物，檢驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性差，為保證微生物檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性和檢驗(yàn)操作人員的安全性，必須按照中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》要求對微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行設(shè)計(jì)和管理，有效防止檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)因污染和交叉污染而造成的“假陽性”和“假陰性”的結(jié)果。

一、藥廠微生物實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)要求

微生物實(shí)驗(yàn)室的布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護(hù)，以保證高潔凈度的無菌實(shí)驗(yàn)環(huán)境；其次，人和物是潔凈區(qū)的主要污染源。因此，必須對系統(tǒng)的操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，讓其充分掌握系統(tǒng)的運(yùn)行要求，使實(shí)驗(yàn)用品、人帶來的污染得到有效控制。在人、物流的設(shè)計(jì)和管理上，基本原則是不經(jīng)過凈化處理的人、不經(jīng)消毒滅菌的物品不能進(jìn)入無菌區(qū)域。

（1）人流

根據(jù)GMP(2010版修訂版)要求，人、物流分開。實(shí)驗(yàn)室擁有獨(dú)立的更衣系統(tǒng)，避免交叉污染。物品集中通過潔凈互鎖傳遞窗傳遞，對于大容量注射劑檢品量大的問題，防止頻繁開啟傳遞窗造成無菌檢查室環(huán)境的破壞，物料經(jīng)外清緩沖間傳入無菌檢查室。所有的樣品經(jīng)75%酒精在樣品準(zhǔn)備室擦拭后傳入相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室，其他器具均需滅菌后傳入。

美國藥典規(guī)定，用于進(jìn)行無菌檢驗(yàn)的設(shè)施與用于制藥的設(shè)施應(yīng)該是一致的，并規(guī)定，用于無菌檢驗(yàn)的設(shè)施不應(yīng)比無菌加工生產(chǎn)設(shè)施造成更多的微生物污染幾率。因此，合理的設(shè)計(jì)應(yīng)該包括更衣區(qū)域和通過氣閘。環(huán)境的監(jiān)測和著裝應(yīng)該與藥品生產(chǎn)中相一致。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，對于要求相對無菌環(huán)境的無菌檢查室(B+A)和微生物限度檢查室(C+A)基本采用嵌套式設(shè)計(jì)。

無菌檢查室和微生物限度室要求檢測環(huán)境無菌的，需把操作人員所用潔凈服進(jìn)行包裹以防止污染，無菌檢查室和微生物限度室內(nèi)操作人員不能超過2名。無菌服經(jīng)清洗后裝入呼吸袋內(nèi)在雙扉脈動(dòng)真空滅菌柜進(jìn)行滅菌，在進(jìn)入無菌區(qū)時(shí)裝有無菌服的呼吸袋帶入。需制定SOP對更衣過程中的每一個(gè)細(xì)節(jié)進(jìn)行規(guī)范，更衣的程序?yàn)?/span>：脫衣洗手消毒→帶手套脫鞋→穿無菌鞋→穿無菌內(nèi)服→脫手套→帶手套→穿無菌外服→帶無菌手套。

此外，陽性對照室的潔凈級別可設(shè)計(jì)為C+A，效價(jià)測定室的潔凈級別可設(shè)計(jì)為D級。

（2）物流

進(jìn)入的物流與人流應(yīng)嚴(yán)格分開，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都有單獨(dú)的傳遞窗傳遞樣品和實(shí)驗(yàn)用具，所有樣品必須用75%的酒精在樣品擦拭區(qū)進(jìn)行擦拭，用于無菌區(qū)的實(shí)驗(yàn)用具必須經(jīng)滅菌后才能傳入，滅菌的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，傳遞窗必須裝有紫外燈進(jìn)行消毒，需定期對其消毒效果進(jìn)行評價(jià)以便及時(shí)更換紫外燈管。對于陽性對照實(shí)驗(yàn)室可能產(chǎn)生的嚴(yán)重污染物宜通過專用的傳遞窗傳遞，并做滅活處理。各實(shí)驗(yàn)室的潔具單獨(dú)存放，防止交叉污染。

（3）潔凈空調(diào)系統(tǒng)

空調(diào)系統(tǒng)整個(gè)系統(tǒng)可采用1臺(tái)潔凈空調(diào)，因無菌檢查室和微生物限度室內(nèi)的空氣質(zhì)量較高可經(jīng)回風(fēng)循環(huán)利用。為避免交叉污染，抗生素微生物檢定室、陽性對照室不回風(fēng)，采用全排，并采用“豎井”式回風(fēng)，單閥單控，保證壓差。無菌檢查室和穿無菌外衣兩個(gè)房間須達(dá)到B級要求，因其操作人員僅限于1人，發(fā)塵量較少，可參考ISPE (國際制藥工程協(xié)會(huì))將換氣次數(shù)設(shè)為40^60次/h，C級區(qū)的換氣次數(shù)設(shè)為20~40次/ h，確定層高后便可以確定空調(diào)的額定風(fēng)量，但必須考慮風(fēng)量的損耗。空調(diào)系統(tǒng)必須全天24 h開啟，以維持正壓防止污染。因故停機(jī)必須驗(yàn)證。

（4）水系統(tǒng)

實(shí)驗(yàn)室通常離純化水制水間較遠(yuǎn)，宜購買小型純化水機(jī)用于無菌區(qū)人員洗手、衛(wèi)生清潔、儀器清洗等，純化水即制即用，并經(jīng)除菌過濾后使用。飲用水含有：大量的細(xì)菌會(huì)對實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境造成破壞。水的輸送管線要有一定的坡度，采用步步低的方式，管道殘留在設(shè)置的最低點(diǎn)進(jìn)行排放。應(yīng)設(shè)夾層放置排水管線。

（5）潔凈裝修

整個(gè)實(shí)驗(yàn)室的潔凈裝修施工必須符合GB 50591- -2010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》的要求。

二、微生物實(shí)驗(yàn)室管理

按照中國藥典2010版《藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則》要求，微生物實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)具備微生物學(xué)的教育背景，應(yīng)經(jīng)培訓(xùn)并授權(quán)方可上崗。在微生物實(shí)驗(yàn)室的入口應(yīng)設(shè)置門禁裝置，只允許微生物實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)入。還應(yīng)定期對其進(jìn)行無菌操作后的無菌服表面進(jìn)行監(jiān)測，防止人為差錯(cuò)。

（2）環(huán)境監(jiān)測

應(yīng)定期對微生物實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，以確保環(huán)境處于受控狀態(tài)，包括沉降菌、浮游菌、塵埃粒子、設(shè)備表面監(jiān)測、高效過濾器檢漏，請參照相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定適宜的監(jiān)測頻率進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測。

（3）清潔消毒

微生物實(shí)驗(yàn)室中無菌區(qū)域應(yīng)盡量減少“陰陽角”，便于無菌室日常的擦拭消毒，無菌區(qū)所用的潔具應(yīng)經(jīng)滅菌處理，所用的水消毒劑應(yīng)經(jīng)除菌過濾。有菌區(qū)和無菌區(qū)的潔具不能共用，應(yīng)在潔具顏色上加以區(qū)分。

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